Una nueva herramienta ayuda a interpretar datos genéticos previos sobre la esclerosis múltiple, la diabetes de tipo 1 y otras enfermedades

Una nueva herramienta ayuda a interpretar datos genéticos previos sobre la esclerosis múltiple, la diabetes de tipo 1 y otras enfermedades

 Ahora, un nuevo estudio identifica los orígenes genéticos complejos de muchas de estas enfermedades, un descubrimiento que podría dar por resultado mejor diagnóstico y tarde o temprano mejores tratamientos.

Un equipo de la Universidad de California en San Francisco, el Instituto Broad del MIT y Harvard, y de la Escuela de Medicina Yale implementaron una nueva herramienta matemática para sondear más a fondo bases de datos de ADN existentes. Al hacerlo descubrieron cómo determinadas variaciones de ADN, cuando se heredan, posiblemente contribuyan a las enfermedades.

Al aplicar su método al análisis de datos de estudios previos de 21 diferentes enfermedades autoinmunitarias, el equipo de investigación ha profundizado en la comprensión científica de los fundamentos genéticos de una amplia gama de estos trastornos. También descubrieron las células inmunitarias específicas que intervienen de manera primordial en la patogénesis de las enfermedades. Su estudio es publicado en línea en Nature.

Los investigadores analizaron una gran cantidad de datos de 39 estudios a gran escala llamados estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Equipos de científicos en los últimos años han realizado (GWAS) —típicamente alistando a millares de participantes en estudios— para identificar grandes bloques de ADN dentro del genoma humano en los cuales las variantes genéticas están implicadas como factores de riesgo para enfermedades comunes. Sin embargo, la exploración de los datos de GWAS hasta la fecha raras veces ha señalado las proteínas alteradas, ya que sorprendentemente pocas variantes de genes codificadores de proteínas dentro de estas amplios segmentos de ADN se han relacionado con las enfermedades que se investigan.

En cambio, los riesgos genéticos identificados a través de GWAS más a menudo parecen estar relacionados con variaciones de ADN que no residen en los genes. La naturaleza de este riesgo ha desafiado la comprensión hasta ahora, favoreciendo una percepción de que hasta el momento pocos beneficios médicos han surgido de los estudios a gran escala de las variaciones genéticas humanas que se están realizando en los albores del Proyecto del Genoma Humano inicial.

En el nuevo estudio los investigadores descubrieron que la presencia de variantes genéticas específicas en diferentes enfermedades autoinmunitarias pueden alterar los patrones de actividad de genes de maneras específicas que afectan a las funciones del sistema inmunitario. Eso fue aplicable a pesar del hecho de que las variantes genéticas no se hallan dentro de los genes.

Para efectuar sus descubrimientos, los investigadores desarrollaron software y utilizaron técnicas de secuenciación de siguiente generación para sondear características «epigenéticas» de células inmunitarias especializadas, en las cuales es afectada la actividad del gen sin cambios en la secuencia de ADN en sí dentro de los genes afectados.

El equipo descubrió que una gran parte de los cambios de ADN clave asociados a las enfermedades autoinmunitarias ocurren en segmentos funcionales de ADN conocidos como «intensificadores».

Aunque el ADN existe dentro de las células como moléculas largas acordonadas, el ADN se puede doblar sobre sí mismo con el soporte de proteínas estructurales del cromosoma, de manera que un segmento de ADN puede interactuar con otro. Los intensificadores se pliegan de esta manera para unirse a interruptores de ADN que activan los genes. En general, los intensificadores identificados en el estudio publicado en Nature que desempeñan un papel en las enfermedades autoinmunitarias fueron secuencias de ADN que no coincidían con motivos de secuencia de ADN previamente considerados esenciales para los intensificadores y no se había visto previamente que tuviesen algún papel funcional.

«Una vez más, la investigación está revelando un nuevo significado en el mundo del ADN que en un tiempo se consideró basura —secuencias de ADN breves aparentemente fortuitas que de hecho desempeñan funciones significativas en fisiología humana—», dijo el Dr. Alex Marson, PhD, Académico de la Facultad Sandler de la UCSF y el autor para correspondencia del estudio.

Al mapear concienzudamente intensificadores en las células inmunitarias especializadas y al rastrear los patrones de alteración de la actividad de los genes resultado de la presencia de variantes identificadas en los estudios de GWAS, los investigadores identificaron patrones de actividad dentro del genoma y tipos de células asociadas a las enfermedades autoinmunitarias. Muchas enfermedades autoinmunitarias se relacionaron con las células inmunitarias conocidas como linfocitos T cooperadores. Los autores señalan que la variación genética puede estar sintonizando la respuesta de estas células inmunitarias clave a estímulos en de sus entornos para incrementar el riesgo de autoinmunidad.

Marson inició la colaboración científica mientras era estudiante de medicina y de doctorado en Harvard y MIT y estudiante de medicina en el Brigham and Women's Hospital, uniéndose a los científicos principales para el estudio: Dr. Bradley Bernstein, MD, PhD, miembro asociado del Instituto Broad y profesor de patología en Harvard, y el Dr. David A. Hafler, profesor de neurología e inmunobiología, y presidente del Departamento de Neurología en Yale. Marson y el Dr. Kyle Kai-How Farh, PhD, un genetista clínico e investigador postdoctoral del Instituto Broad, son coautores principales del artículo publicado en Nature.

Entre otras revelaciones, el nuevo estudio vincula fuertemente la causa de la esclerosis múltiple al sistema inmunitario, no a las variantes genéticas relacionadas con el sistema nervioso. Según Hafler, los resultados proporcionan evidencia definitiva de que la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria y de que el sistema inmunitario desempeña un papel principal. «Esto es muy congruente con los nuevos tratamientos de la esclerosis múltiple que actúan sobre el sistema inmunitario, lo que indica que finalmente estamos llegando a identificar las causas fundamentales de la esclerosis múltiple», dijo Hafler.

La nueva capacidad para asociar variantes genéticas específicas, por una parte, con circuitos celulares que controlan la actividad de genes y alteran la fisiología de los tipos de células inmunitarias específicas, por otra, permitirá a los investigadores médicos dirigir con más precisión las intervenciones terapéuticas en las enfermedades autoinmunitarias a fin de amortiguar las respuestas inmunitarias desencadenadas en forma anómala, según Marson.

En su laboratorio de la Universidad de California en San Francisco, Marson tiene pensado sondear más a fondo cómo estas variantes de ADN recién identificadas en intensificadores afectan a las células, y cómo sus efectos patógenos podrían mitigarse mediante manipulaciones del ADN llevadas a cabo utilizando técnicas de edición de genes conocidas como CRISPR.

Referencias:

Marson A. et al, Genetic and epigenetic fine mapping of causal autoimmune disease variants. Nature. Published online 29 October 2014

Fuente: Medical News Today

http://www.medicalnewstoday.com/releases/284641.php